”Min hjärndimma försvann, men minnet är lika dåligt som tidigare”

Europa säger nej till nya bromsmedicinen. Svenska forskare förklarar varför, och vad som händer nu?
Samtidigt berättar patienter som provat läkemedlet om hur deras liv har förändrats.

Det har nu gått snart ett halvår sedan Biogens Aduhelm blev den första bromsmedicinen mot Alzheimer som godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Men så sent som i onsdags meddelade den Europeiska Läkemedelsmyndigheten, EMA, via ett förhandsbesked att man troligtvis kommer att säga nej till ett godkännande.

”Det kom inte som någon överraskning med tanke på läkemedlets blygsamma kognitiva vinster i kombination med dess risk för allvarliga biverkningar”, säger Martin Ingelsson, professor vid Uppsala Universitet.

Professor Maria Eriksdotter vid Karolinska Institutet är inte heller överraskad:
”Effekten av aducanumab (Aduhelm) på det som gör skillnad, nämligen kognition och funktionsförmåga är mycket små, om ens kliniskt relevant. Det räcker inte att det fanns en effekt på biomarkörer (minskning av plack i hjärnan) eftersom en relevant behandling också måste ge en positiv påverkan på de symptom som personen har.”

Överraskad blev däremot professor Bengt Winblad på Karolinska institutet, och nestorn i svensk forskning kring Alzheimer:
”Vi behöver ett nytt läkemedel mot Alzheimers sjukdom och detta önskemål är också mycket starkt från patienter och anhöriga. Trots en liten effekt på den kliniska bilden är jag relativt positiv till aducanumab.”
(Längst ned i bloggen har jag en längre mailintervju med Bengt Winblad där han varnar för att EU:s nej kan komma att drabba forskningen hårt.)

Besvikelse när Aduhelm inte blev en succé

Biogens Aduhelm har minst sagt haft en svår resa under sin korta tid på marknaden.
Läkemedlet har haft svårt att få fäste bland läkare i USA. Till stor del beror det på den höga kostnaden – ett listpris på närmare en halv miljon kronor per patient och år. Vare sig försäkringsbolag eller det statliga läkemedelssystemet Medicare I USA har ännu gett klartecken till att gå in och täcka upp för kostnaderna för patienterna.

Det här har naturligtvis gjort att försäljningen blivit en stor besvikelse. Många trodde att Aduhelm hade potential att bli världens mest sålda läkemedel med tanke på att det finns 50 miljoner patienter i världen med Alzheimer. Men där är vi långt, långt ifrån.

Aduhelm är det första FDA-godkända läkemedlet som behandlar den underliggande sjukdomen Alzheimer. Antikroppen är designad för att stimulera immunsystemet att ta bort amyloidplack, ansamlingar av felveckade proteiner som finns i hjärnan hos personer som lever med Alzheimers.
Man vet med säkerhet att det är ämnet tau som är direkt giftigt för hjärncellerna men att amyloid och tau är förbundna med varandra vid utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Först kommer amyloida plack och sedan tau. Så kan man få bort amyloid-placket, så borde även det toxiska tau stoppas.
Å andra sidan, om nu Aduhelm kan få bort amyloiden i hjärnan, varför blir inte patienterna märkbart bättre?

Patienterna i USA har tryckt på

Det är bara i en av de två FAS 3-studier som Biogen har lagt fram, som man kan visa smärre kognitiva effekter för patienterna. En expertkommitté inom FDA dömde redan för ett år sedan ut effekterna som alltför små för att det ska vara värt att släppa ut läkemedlet på marknaden.
Men FDA:s ledning gjorde en annan bedömning, sannolikt för att genom att sänka ribban för godkännande, kunna ge läkemedelsbolagen lite mer hjälp på traven att utveckla fler och olika bromsmediciner. Läkemedel utvecklas med tiden, och den stora gruppen patienter i USA har varit en stor påtryckargrupp.

”Jag tror att desperationen och längtan efter ett nytt alzheimerläkemedel är så stor att FDA utsattes för lobbying från mäktiga patientorganisationer, och från Biogen, och godkände aducanumab”, säger professor Maria Eriksdotter.

En ytterligare faktor är biverkningarna med Aduhelm. Den enda effektiva dosen av Aduhelm verkar vara den högsta. Läkare ökar dosen över tid för att minska risken för biverkningar.

Problemet är att så många som en av tre patienter som får den högsta dosen, drabbas av biverkningar, typ hjärnsvullnad vilket orsakar huvudvärk och förvirring. Orsaken tros vara att Aduhelm effektivt rensar bort amyloid som vi även har i våra kärlväggar, som därmed läcker eller blir sköra. Det här gör att varje patient som får den nya bromsmedicinen måste följas upp noggrant.

Första dödsfallet utreds nu efter Aduhelm

Så sent som i förra veckan avslöjade Biogen att man ska utreda det första dödsfallet som eventuellt kan kopplas till Aduhelm. Det var en 75-årig man som drabbades av en hjärnsvullnad och som utlöste ett epileptiskt anfall.

För patienter i Sverige och Europa blir EMA:s besked en stor besvikelse. Biogens Aduhelm har trots allt varit ett ljus i mörkret för alla med tidig Alzheimer. Det är ett läkemedel som kan bromsa sjukdomen en tid, oklart hur länge, men kanske 12-18 månader.

Professor Henrik Zetterberg vid Göteborgs Universitet är ändå hoppfull.
”Vid forskarmötet CTAD i Boston i förra veckan kom ännu fler tecken på att antikroppar mot beta amyloid fungerar och faktiskt ger lite kliniskt meningsfulla effekter, så jag är hoppfull om att vi till slut kommer att ha några stycken läkemedel att välja på, och till betydligt lägre pris. Men man får ha lite tålamod, det är uppenbart.”

Professor Martin Ingelsson håller med om att forskningen kring en bromsmedicin har kommit mycket långt:
”Bollen har börjat rulla, och jag upplever att vi fortfarande bara är i början på en revolution för behandling av Alzheimersjuka. Jag förstår frustrationen hos de som är drabbade här och nu, men på sikt ser det ändå allt ljusare ut för denna patientgrupp.”

Flera andra läkemedelsbolag har ansökt hos FDA om sk accelerated approval hos FDA. Det är ett slags snabbgodkännande för sjukdomar med ett stort och ouppfyllt medicinskt behov. Det handlar om bolag alltifrån Roche, Eli Lilly till det svenska läkemedelsbolaget Bioarctic och deras antikropp lecanemab.

Men alltfler forskare börjar nu även ifrågasätta det sk amyloidspåret. Om Aduhelm reducerar placket i hjärnan och patienten ändå inte blir märkbart bättre, vad är då felet? Letar forskarna på fel ställe?

Är inflammation boven i dramat Alzheimer?”

Professor Maria Eriksdotter anser att intresset för och behovet av utveckling av terapier utanför ”amyloidspåret” bör breddas och fördjupas.

”Forskningsresurserna för behandling kan inte som nu i så stor utsträckning läggas i samma korg och inte så ensidigt riktas mot amyloid, utan mer resurser måste riktas mot studier mot andra mekanismer viktiga vid Alzheimers sjukdom, såsom t ex inflammation.”

Därmed sätter Maria Eriksdotter fingret på det mest explosiva inom forskningen kring Alzheimer just nu; letar vi på rätt ställe när vi söker svaret på gåtan Alzheimer?

..men det finns ett kryphål för svenska patienter

Det kommande beslutet i EMA om en månad innebär att svenska patienter inte kommer att kunna få bromsmedicinen Aduhelm via apotek och betalt av staten.
Men det finns kryphål. En svensk patient har enligt vad jag fått reda på, på privatväg köpt Aduhelm direkt från USA.
Det går till så att svenska läkare kan ansöka om enskild licens för en specifik patient att få läkemedlet även här.
Ansökan ställs till Läkemedelsverket, som enligt uppgift hittills godkänt en licens för Aduhelm till en svensk patient. Det innebär att ett apotek kan ta in doser till just den patienten och att hen sedan får hämta ut och betala själv (uppemot en halv miljon per år.)
Den mottagning där förskrivande läkare är anställd kan sedan ge Aduhelm och får även i uppdrag av Läkemedelsverket att rapportera in biverkningar och effekt.
Slutsatsen blir att bara extremt rika personer i Sverige har råd och möjlighet att importera bromsmedicinen direkt från USA. Övriga får vänta på den flora av andra bromsmediciner som kan komma ut på marknaden inom de närmaste två åren.

Vad säger patienter som testar Aduhelm?

Mitt i all sifferexercis kvarstår ju frågan som alla ivrigt vill ha svar på: Fungerar Aduhelm för patienten? Kan det bromsa utvecklingen av Alzheimers?

Phil Gutis, tidigare reporter på New York Times, fick diagnosen tidig Alzheimer när han bara var 54 år. Han har deltagit i Biogens studie kring läkemedlet Aduhelm (aducanumab). Han fastslår nu att han blivit bättre.
”Anekdotiskt tror jag att aducanumab har hjälpt mig”, skrev Phil Gutis, i en artikel på nyhetsplattformen Being Patient nyligen. ”Jag mår mycket bättre än för fem år sedan. Ärligt talat, för fem år sedan förväntade jag mig inte att jag fortfarande skulle leva idag.”

Phil Gutis (på bilden ovan) fick efter omfattande utredningar veta att dessa plack inte längre finns kvar i hans hjärna. Han beskrev att han kände sig som ”att komma ur en konstant mental dimma”, men tillade att hans minnen av dagliga händelser, fortsätter att svika honom regelbundet.
”Minnena som jag har förlorat har inte kommit tillbaka,” sa han, ”och jag fortsätter att snubbla över aktiviteter som till synes aldrig skrevs in i mina minnesbanker.”

Fastighetsmäklaren Marc Archambault, 70 år, var den första patienten utanför FAS 3-studien, som fick sin första infusion av antikroppar i juni, och därefter har han gått på månatliga behandlingar.
”Det är för tidigt att säga om Aduhelm har bromsat utvecklingen av min sjukdom”, säger han till Beeing Patient.

Enligt nyhetsplattformen Being Patient i USA uppger försöksdeltagare som deltagit i Biogens Fas3-studie, att läkemedlet har bidragit till att de kan klara sig på egen hand, åtminstone i viss utsträckning.

Ungefär tre år efter hennes diagnos av mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI), anmälde Geri Taylor sig till en klinisk prövning av Aduhelm 2015. Hennes man Jim Taylor noterade att hon förbättrades, även om det var mycket långsamt, innan Biogens Fas 3-studie plötsligen avbröts.
”Vi trodde verkligen att medicinen hjälpte,” sa Jim till Being Patient. ”Det finns naturligtvis inget sätt att veta det, men Geris förmåga att upprätthålla normala dagliga aktiviteter och leva och ta hand om sig själv var verkligen utmärkt. Vi reste hela tiden och hon klarade allt det bra.”

En tidigare deltagare i Aduhelm-studien, läkaren och geriatrikern Daniel Gibbs hade en sällsynt och extrem upplevelse av hjärnsvullnad när man ökade dosen av läkemedlet. Gibbs fick en serie av allt svårare huvudvärk åtföljt av kognitiva problem. Det tog Daniel Gibbs ett halvår att återhämta sig efter behandling med steroider.
Daniel Gibbs upplevelser fick honom att senare skriva boken A tattoo on my brain, och som jag har skrivit om här i bloggen.

Min mailintervju med professor Bengt Winblad:
”Risk att vår sjukvård kollapsar om vi inte löser behandlingen av Alzheimer!”

Din reaktion på EMA:s förhandsbesked om ett nej till ett godkännande i december?

”Jag blev överraskad av det negativa förhandsbeskedet. Vi behöver ett nytt läkemedel mot Alzheimers sjukdom och detta önskemål är också mycket starkt från patienter och anhöriga. Trots en liten effekt på den kliniska bilden men med tydlig effekt (drygt 80% reduktion) på beta-amyloid-biomarkörer vid positronkameraundersökning är jag relativt positiv till aducanumab.
Det jag är emot är priset för denna relativt måttliga effekt och de kliniskt allvarliga biverkningarna.
Jag blir förvånad över att EMA i sitt beslut tycks ha tagit med det i USA begärda priset i sin bedömning. EMA brukar vanligtvis göra sin bedömning baserad på effekt och säkerhet, medan priset sätts av berörd myndighet i varje land.”

Varför ja i USA och nej i Europa?

”Tongångarna bland europeiska läkare har varit övervägande negativa beroende på lite varierande kliniskt resultat i de två fas 3-studierna. Generellt har man ifrågasatt den kliniska nyttan av den måttliga effekten på kognition och dagliga aktiviteter.
EU-läkare har också varit mer oroliga än Biogen för biverkningar i form av hjärnödem, framförallt i gruppen som bär en eller två alleler av APOE-genen.
Jag kom just tillbaka från CTAD (Clinical Trials in Alzheimer’s Disease) i Boston. Många av föredragen rörde aducanumab och dess kliniska effekt, biverkningar och kostnader. Generellt kändes det samlade intrycket relativt positivt för aducanumab’s kliniska effekt med viss reduktion av sjukdomsprogressionen mätt med kognitiva test. EU’s förslag beskrev mycket negativa data rörande aducanumab’s ”cost-effectiveness”, baserat på det höga priset i USA.
Totalt hade 300 patienter i USA påbörjat behandling, det är för tidigt att dra slutsatser kring ev biverkningar för denna grupp.”

Hur påverkar det här forskningen för en framtida bromsmedicin mot Alzheimer?

”Ett nej från EU kommer att negativt påverka forskningen. Det skall dock poängteras att två nya läkemedelsansökningar lämnats till FDA, nämligen donanemab och lecanemab (BAN2401) för accelererat godkännande baserat på sina rätt omfattande fas 2-studier. Resultaten från dessa antikroppar har varit positiva rörande klinisk effekt.
Om nu EU ger ett definitivt nej till aducanumab hoppas jag ändå att forskningen kan intensifieras rörande underliggande basala mekanismer till den nervcellsdöd vi ser vid AD. Våra anslagsgivare måste inse att basal grundforskning för att man skall förstå dessa mekanismer är grunden för att kunna utveckla nya verkningsfulla läkemedel.
Tyvärr saknar Sverige en Nationell Plan med avsatt budget för denna typ av forskning. Detta innebär att nu måste statliga forskningsråd och andra anslagsgivare skyndsamt öka satsningen på forskning kring AD. Löser vi inte behandlingen av AD på ett bättre sätt är jag rädd vårt hälso- och sjukvårdssystem kan kollapsa.”

.